浙大冷冻电镜中心助力新冠项目攻关

浙大冷冻电镜中心助力新冠项目攻关

新型冠状病毒SARS-CoV-2感染引起的新冠肺炎疫情已经在全球范围大规模流行。至今，全球新冠肺炎确诊病例超过360万例，死亡病例逾25万例。疫情发生以来，全球科研工作者和医疗工作者都在努力寻找有效药物和治疗手段。新型冠状病毒遗传物质复制机器RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）是新型冠状病毒催化其遗传物质RNA合成，病毒复制的关键蛋白，因而被认为是最重要的抗病毒药物靶点之一。

2020年5月1日，浙江大学张岩课题组联合中国科学院上海药物研究所徐华强、许叶春课题组和以及中国医学科学院北京协和医院-清华大学医学院张抒扬课题组在《科学》杂志发表了题为《Structural Basis for the Inhibition of the RNA-Dependent RNA Polymerase from SARS-CoV-2 by Remdesivir》的研究论文。研究团队率先在国际上成功解析了瑞德西韦与新型冠状病毒复制机器RdRp的冷冻电镜三维空间结构，分辨率达到2.5埃。该工作揭示了瑞德西韦抗病毒机制的结构基础，为更有效设计下一代抗新冠病毒抑制剂提供了更坚定的结构基础。

新型冠状病毒RNA聚合酶—RNA模板—瑞德西韦复合物的电镜密度图以及结构模型（瑞德西韦显示为洋红色）。

该工作中的冷冻电镜数据采集和处理得到浙江大学冷冻电镜中心的大力支持。疫情前期，中心电镜暂停运行，由于疫情相关科研项目刻不容缓，中心向学校和医学院提出申请，经过学校和学院层面的协调，中心冷冻电镜3月初恢复运行，恢复运行方案一经确定，中心就保证了人力物力，全力支持新冠相关的重点攻关项目。张岩课题组于3月11日首次尝试基于冷冻电镜的RdRp结构生物学研究，并迅速完成了RdRp apo复合物的结构解析，空间分辨率达到2.8埃。但是在处理RdRp结合遗传物质RNA以及抗病毒药物瑞德西韦复合物的样品上遇到了挑战，遗传信息RNA在冷冻制样过程中受到气液界面强烈剪切力的影响极易从RdRp上解离。

中心向张岩课题组提供绿色通道，保证相关人员全力奋战，投入到对冷冻制样条件的系统筛选和优化，最终于4月5日成功获得分辨率为2.5埃的复合物结构，并于4月8日在bioRxiv上向全球公布了相关研究成果，并同时公开结构信息。

浙江大学冷冻电镜中心是浙江大学“十三五规划”及“双一流”建设发展规划重点建设的校级科研平台，是浙江大学支撑世界一流大学建设的重大公共技术服务平台之一。浙江大学是国内第四家、浙江省内第一家拥有冷冻电镜中心的单位。中心人员承担了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等8个在研项目，对外合作及支持项目30余个。已经支撑发表了Science主刊论文3篇，IF>10的论文20篇；已经为浙江大学80多个课题组和50多个国内外单位提供了高水平的科研技术服务。中心热忱欢迎大家一起开展技术和科研合作！